《閱讀經典》精準醫學——PD-1/PD-L1免疫治療在乳腺癌中的應用

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本周依然是《閱讀經典》欄目的全新主題——“精準醫學”系列!在未來數月的每個周二清晨,我們將繼續與各位好盆友和真愛粉們分享以下主題:

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滿滿的干貨,大家拭目以待喲~~今天,由我們邵逸夫醫院腫瘤外科的吳仲禺醫生為大家帶來乳腺癌免疫治療專題——PD-1/PD-L1免疫治療在乳腺癌中的應用。

背景

乳腺癌相對屬于“免疫不敏感”腫瘤。這可能與乳腺癌中更少的體細胞突變有關(約1/Mb,在黑色素瘤和肺癌中約10/Mb)。有研究表明腫瘤突變負荷與PD-1抑制劑的客觀緩解率高度相關。

PD-1/PD-L1單藥治療概況

對于K藥(派姆單抗),主要在轉移性三陰性乳腺癌及ER+/HER2-乳腺癌中進行了臨床試驗。

該患者人群經過大量的先前治療,中位數為2個先前療法(范圍為0至9),其中100%的患者已經暴露于紫杉烷類藥物,71%的蒽環類藥物和65%的卡培他濱。大多數患者(78%)內臟受累。

尚未達到反應的中位數,但范圍為15周到> 47周。2年生存率為22%。值得注意的是,基線LDH水平為與腫瘤的快速發展有關。

KEYNOTE-086 phaseⅡ試驗有兩個隊列,隊列A中納入的患者在入組前經過了其他療法治療,隊列B中納入的患者入組前未經系統治療。從結果看,PD-L1陽性的患者似乎更能從治療中獲益,但是PFS和OS并無顯著差異。

KEYNOTE119試驗是一個Ⅲ期臨床試驗,已完成入組,尚未公布結果。

KEYNOTE028試驗則表明,雖然K藥單藥治療ER+/HER2-乳腺癌效果一般,但是仍然有一定作用。

對于T藥(阿特珠單抗),單藥治療乳腺癌的PCD4989g試驗表明,其作為一線治療的效果更好。

該研究的主要終點指標是安全性和耐受性:與治療相關的不良事件(AEs)發生頻繁(73%),但通常為1-2級(在79%的病例中),包括發熱,疲勞和惡心,腹瀉,乏力,其中瘙癢是最常見的事件。3-4級事件包括瘙癢性皮疹,扁平苔蘚和肺炎,高血糖癥和肺動脈高壓。在總體人群中,RECIST的ORR和DCR分別為10%和13%,但結局很大程度上取決于治療前的狀態(在一線治療患者中,ORR和DCR分別為24%和29% ;在超過一線治療的患者中,分別為6%和10%)。中位反應持續時間為21個月(范圍3到38)。總的OS分別為8.9個月,而一線治療或PD-L1陽性患者分別為17.9個月和10.1個月,而已接受一線以上治療的患者或PD-L1陰性患者的OS分別為7.3個月和6個月。實現OR與高生存可能性(> 80%)相關。高水平的浸潤免疫細胞(> 10%)也與更好的存活率有關。值得注意的是,肝轉移,LDH水平,腫瘤負荷和生產狀況與不良預后相關。

阿維魯單抗尚未在國內上市,JAVELIN試驗表明,阿維魯單抗單藥治療乳腺癌的ORR為3%,在三陰性乳腺癌中ORR為5.2%。

目前最值得一提的是IMPASSION-130試驗。這是一個Ⅲ期臨床試驗,評估T藥聯合白蛋白紫杉醇/白蛋白紫杉醇+安慰劑對一線治療過的三陰性乳腺癌患者的治療效果。

盡管IMPASSION-130試驗中兩組的OS并無顯著差異,但是T藥+白蛋白紫杉醇的PFS明顯提高,尤其是在PD-L1陽性患者的亞組中。因此,在2019年3月,美國FDA已批準該療法。

作為相關試驗,IMPASSION-131,IMPASSION-132等試驗也正在進行。

KEYNOTE 355試驗是另一項進行中的試驗,評估K藥聯合化療的效果。

PD-1/PD-L1用于乳腺癌新輔助化療主要有3個臨床試驗。在這些臨床試驗中,PD-1/PD-L1藥物的不良反應都是可以接受的,也展現了一定的效果(主要為pCR率有所提高),但與對照組相比沒有顯著差異。

抗PD-1/PD-L1藥物與其他靶向藥物聯合使用的相關臨床試驗也在進行中。在今年3月份,已為大家介紹K藥與曲妥珠單抗聯合治療曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌(PANACEA試驗)。

在此為大家簡單介紹MEDIOLA試驗與TOACIO試驗。

MEDIOLA試驗:

在使用單藥olaparib進行了3個月的預試驗后,34名具有種系BRCA1 / 2突變的轉移性患者接受了olaparib和durvalumab的聯合治療。在基線和初始單藥奧拉帕尼治療后進行腫瘤活檢。奧拉帕里(Olapaparib)每天300 mg連續口服兩次,每4周靜脈給予1.5mg杜拉帕瑪。在可評估療效的30名患者中,3個月時的疾病控制率(研究的主要終點)為80%(30名患者中的24名)。28周時的ORR為63%(95%CI,44-80%),中位緩解時間為9.2個月(范圍:5.5-13.1),中位PFS為8.2個月(95%CI,4.6-11.8)。在28周時,疾病控制率為50%(CI為90%,34-66%)。療效似乎取決于先前的治療程度:接受過0或1線既往化療(n = 14)的患者中位反應持續時間為12.9個月,而接受過2線既往化療的患者中位反應持續時間為5.5個月化療(n = 5)。在接受0或1線既往化療的患者中,PFS的中位數為11.7個月(95%CI,4.57-13.77),而對于接受2線化療的患者,中位PFS為6.5個月(95%CI,0.99-8.25)。基線或奧拉帕里單藥治療后PD-L1表達,T細胞,CD8 + T細胞與治療反應之間存在相關性。

TOACIO試驗:

對于轉移性TNBC患者,在輔助/新輔助化療后出現進行性疾病,并且對于晚期疾病(包括鉑,前提是在末次鉑治療的8周內或8周內未觀察到進展)進行的化療不超過2線,每3周連續200毫克/天的尼拉帕布與200毫克靜脈注射的pembrolizumab聯用。共入選54例患者,包括15例具有BRCA突變的患者。總體而言,ORR為28%,DCR為50%。在BRCA突變攜帶者中,ORR和DCR較高(分別為60%和80%)。如預期的那樣,使用PARP抑制劑的主要毒性是血液學毒性,但未發現新的安全性問題。

已報道的主要臨床試驗匯總

抗PD-1/PD-L1單藥治療已經在轉移性乳腺癌中展示了應用前景。免疫聯合化療的療法也取得了不錯的效果。

總體來說,抗PD-1/PD-L1藥物在乳腺癌中的應用還有許多路要走,包括如何提高在不同分子分型、不同人群中的效果,如何預測哪些人群對免疫療法反應更佳。

隨著以T藥為代表的免疫療法正式進入乳腺癌治療,抗PD-1/PD-L1藥物治療將會在乳腺癌治療中扮演更多重要角色。

解讀醫生

吳仲禺,住院醫生,浙江大學醫學院臨床醫學八年制博士。

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