乙肝抗病毒治療,警惕4個副作用

核苷(酸)類藥物是有效的抗乙肝病毒藥物, 對改善肝功能、穩定病情具有良好作用。目前,臨床應用的核苷(酸)類藥物有替諾福韋、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋和拉米夫定。

在長期應用過程中,難免有時會出現副作用, 如血清肌酸激酶升高,鈣、磷代謝障礙,腎功能損害,乳酸酸中毒等,患者需要加以認識和防范。

1.血清肌酸激酶升高

肌酸激酶(CK)在正常人的血液中含量很少,但當肌肉和心臟受到損害時,它就從細胞中釋放出來,跑到血液中,使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、橫紋肌溶解、甲狀腺減退等疾病的患者血中的CK水平升高。劇烈運動后、產婦和新生兒,也可出現血清CK生理性升高。

核苷(酸)類藥物可引起血清CK升高,以替比夫定最為突出。在替比夫治療過程中出現CK升高,不要慌張,可以先觀察一下。

一般認為,當血清CK水平升高在正常值上限5倍以下時,可密切觀察,無須調整治療方案,患者應減少運動;

血清CK水平升高介于正常值上限5~10倍者,應考慮減少藥物劑量;

血清CK水平升高超過正常值上限10倍以上者,應考慮停藥、更換治療方案。

2.鈣、磷代謝障礙

核苷(酸)類藥物引起鈣、磷代謝障礙并出現骨軟化癥,主要見于阿德福韋和替諾福韋。據報告,阿德福韋引起的鈣、磷代謝障礙,多在用藥3年后發生,80.95%在用藥3~7年期間發生。替諾福韋是最新的一種抗乙肝病毒藥,上市之初并未見有鈣、磷代謝障礙的報告,但隨著時間推移,其相關副作用也引起了臨床關注。

目前認為,核苷(酸)類藥物引起鈣、磷代謝障礙主要繼發于藥物引起的腎小管酸中毒:

腎近曲小管再吸收障礙,尿磷排泄增多,致低磷血癥,鈣、磷沉積減少,影響骨礦化;

細胞內磷不足,致1-α羥化酶活性降低,使腎內1,25-雙羥維生素D3合成減少,血鈣降低;

腎小管對鈣的重吸收受抑制。

上述多重作用最終導致骨軟化癥。因此,長期服用核苷(酸)類藥物,特別是阿德福韋和替諾福韋的患者,定期檢測血清鈣、磷水平至關重要。

3.腎功能損害

核苷(酸)類藥物所致腎功能損害多見于長期應用阿德福韋和替諾福韋的患者,存在時間、劑量依賴性和可逆性,表現為腎小管功能障礙、間質性腎炎、急性腎小管壞死、范尼可綜合征等。

研究表明,每天服用阿德福韋10毫克,持續5年,腎功能損害的發生率為3%~8%;替諾福韋的腎毒性低于阿德福韋,在艾滋病的治療中,與替諾福韋相關的腎功能損害發生率為4%~6%。

阿德福韋和替諾福韋均通過腎小管主動分泌以原型經腎臟排泄,腎小管周圍較高濃度的藥物會影響腎小管的重吸收和分泌功能,嚴重時可導致腎小管細胞凋亡。因此,已有腎功能損害的患者,選擇阿德福韋和替諾福韋時應謹慎。長期應用核苷(酸)類藥物者應定期檢測血清尿素氮、肌酐和腎小球濾過率。

4.乳酸酸中毒

核苷(酸)類藥物引起乳酸酸中毒較為少見。

有研究認為,核苷類藥物在抑制乙肝病毒聚合酶的同時,對人體線粒體聚合酶也存在抑制作用,導致大量乳酸堆積,引起乳酸酸中毒。核苷類藥物引起乳酸酸中毒多見于失代償期肝硬化或肝衰竭患者,起病急(可迅速進展為肝脂肪變性、肝衰竭),病死率高。

有學者認為,重癥乙肝患者在選擇抗病毒藥物時應加以注意,一般患者也應注意評價發生乳酸酸中毒的潛在風險,治療過程中應定期復查血清乳酸水平。

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