主任總結:常見降尿酸藥物的不良反應有哪些?怎么應對?

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談談常用降尿酸藥物的副作用及其防范措施

目前中國高尿酸血癥(HUA)呈現高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內地的趨勢。高尿酸血癥是痛風發生最重要的生化基礎和根本原因, HUA 也是多種心血管危險因素及相關疾病(代謝綜合征、2 型糖尿病、高血壓、心血管事件、慢性腎病等)的獨立危險因素,因此需要很好地去管理。

管理高尿酸除了生活調理,飲食控制外,最重要的是降尿酸藥物的應用。臨床常用的降尿酸藥物有多種,由于這些藥物都存在這樣或那樣的一些副作用,導致許多患者包括我們的部分醫生對降尿酸藥有誤解,存在抗拒使用的心理,事實上我們不能因噎廢食,對于降尿酸藥,只要規范使用,加強監測,這些副作用完全是可控的。下面我們就來談談常用降尿酸藥物的副作用及其防范措施,希冀對大家臨床用藥有所幫助。

臨床常見的降尿酸藥物主要有三大類:抑制尿酸生成的藥物,如別嘌呤醇、非布司他;促進尿酸排泄的藥物,如苯溴馬隆、丙磺舒及促進尿酸分解的藥物如拉布立酶、聚乙二醇重組尿酸酶;此外,還有一些輔助的降尿酸藥物,如碳酸氫鈉,下面分別介紹:

抑制尿酸生成的藥物

1別嘌呤醇的副作用及防范措施

▎副作用:

別嘌呤醇是臨床應用最久、最常用的降尿酸藥物,其主要功效是抑制尿酸生成。其副作用主要有:胃腸道癥狀(腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等)、腎臟損害(浮腫、少尿、蛋白尿、腎功能衰竭等)、肝功能損害(轉氨酶升高、黃疸等)、骨髓抑制(白細胞、血小板減少或貧血等)及過敏反應。尤其需要注意的是皮膚過敏反應,嚴重者可導致全身性的剝脫性皮炎而危及生命。另外曾有報道服用別嘌呤醇藥物后飲酒出現雙硫侖樣反應的病例。

▎防范措施:

只要從小劑量開始(100 mg/d),并定期監測血常規及肝腎功能,別嘌呤醇所致的肝腎功能損害應當是可控的。需要格外警惕“過敏反應”。患者服用該藥后,如果出現皮疹、瘙癢、發熱等不適,首先要考慮別嘌呤醇過敏,此時應立即停藥,及時給予對癥處理。

目前認為,別嘌呤醇過敏與患者攜帶 HLA-B5801 基因有關,為了化解臨床用藥風險,建議患者在服用別嘌呤醇之前先做 HLA-B5801 基因篩查,如果篩查結果陽性,則須換用其它降尿酸藥物,如非布司他等。

多飲水及避免飲酒:患者使用別嘌呤醇藥物期間需要多飲水,有助于促進尿酸的排泄,由于服用別嘌呤醇藥物后飲酒可能出現雙硫侖樣反應,建議患者服用該藥物期間禁酒。

2非布司他副作用及防范措施

▎副作用:

非布司他通過抑制嘌呤氧化成為尿酸,從而達到降低血液中尿酸含量的一種藥物。相比于其它的降尿酸藥物,非布司他比較專一,因為它只抑制黃嘌呤氧化酶這一種物質,除此之外,不影響其他器官的代謝,因此,副作用較小。但非布司他經肝臟代謝,仍然有可能會傷肝,引起轉氨酶升高;非布司他一般在痛風緩解期,作為降低尿酸的藥物使用,但在服用非布司他的過程中也可能出現痛風急性發作。這是因為,非布司他降尿酸效果強勁,如果用藥劑量過大,血液中的尿酸急劇降低,就會導致關節中沉積的痛風石變成結晶溶出,而溶出的結晶會招致免疫細胞的攻擊,產生炎癥,引起關節疼痛、痛風。

非布司他也會出現皮膚過敏反應,在 2012 年由美國學者首次報道,主要表現為皮膚瘙癢、皮疹等,國內也有類似臨床報道。如發生常需抗組胺藥、糖皮質激素治療,使用過程中應引起重視。

越來越多的研究發現非布司他治療時的心血管不良反應,如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心動過緩等。目前還需要更多的循證研究證明非布司他與心血管不良反應的因果關系。

▎防范措施:

服藥前后都應該監測肝功能,尤其是轉氨酶水平。服藥期間,任何時候出現肝功能受損的癥狀,包括疲乏、厭食、右上腹不適、尿色加深、黃疸等,也應該立即就醫檢查肝功能。

服藥期間,痛風的發作頻率可能會增加,為避免這種情況出現,建議痛風患者一定不要急于求成,建議低劑量服藥,定期監測尿酸值,等低劑量吃了一段時間后,尿酸還未達標,再加大劑量也不遲,這樣可以避免尿酸值下降過快誘發痛風發作。

如發生過敏常需抗組胺藥、糖皮質激素治療。

鑒于非布司他治療時有可能出現心血管不良反應(尤其是兼有心血管疾病者),因此患者服用非布司他后,應注意心血管系統的觀察。

促進尿酸排泄的藥物

1苯溴馬隆的副作用及防范措施

▎副作用:

苯溴馬隆主要是通過促進尿酸經腎臟排泄來發揮作用。與別嘌呤醇相比,消化道反應輕微,可致腹瀉,皮膚過敏少見,其主要缺點在于,在促進尿酸排泄時,如果尿量不足,患者可能因排泄尿酸過多而形成泌尿系結石。

另外苯溴馬隆可引起細胞溶解性肝炎(急性發作,比較難以控制),有可導致肝功能衰竭的風險。

▎防范措施:

為減少胃腸道不良反應,苯溴馬隆應在早餐后服用。

苯溴馬隆可使尿液中的尿酸濃度增加,超飽和后可形成尿酸鹽結晶,導致尿路結石及腎損害。為此,建議患者服藥從小劑量開始外,最好在白天服用(因為夜間喝水少),注意多飲水,飲水量不得少于每日 1500~2000 毫升,這樣可起到增加尿量、沖刷尿道、加強尿酸排泄的作用。另外,服用苯溴馬隆的患者尿液往往偏酸性(因為尿酸本身呈弱酸性),而尿酸在堿性尿液中的溶解度比在酸性尿液中更高,因此,患者在服用該藥前后要注意監測尿液的酸堿度(一般用藥前兩周檢測,用藥后至少每月檢測一次),必要時加用碳酸氫鈉,以使尿液的pH值不至偏酸性,以利于尿酸的排泄。此外,腎小球濾過率小于30毫升/分鐘者,或已存在泌尿系結石者禁用此類藥物。

長期用藥時,應定期檢查肝功能。用藥期間,若出現全身乏力、食欲不振、厭油膩、尿色深黃等立即就診。

2丙磺舒副作用及防范措施

▎副作用:

要在痛風發作間期和慢性期使用以控制高尿酸血癥,適用于血尿酸增高、腎功能尚好、每天尿酸排出不多的病人,也用于噻嗪類利尿劑所致或有發生痛風危險的高尿酸血癥的治療, 副作用主要有消化道反應如惡心或嘔吐等,見于約5%的服用者,偶可引起消化性潰瘍;能促進腎結石形成;與同類藥(其他磺胺類)有交叉過敏反應包括皮疹、皮膚瘙癢及發熱等,但少見;偶引起白細胞減少、骨髓抑制及肝壞死等少見不良反應。

▎防范措施:

飯后服用可減輕胃腸道反應,服藥期間需要喝大量水(每天2500ml左右),并加服碳酸氫鈉,應保證尿pH值6.0~6.5,防止尿酸鹽在泌尿道形成尿結石。腎功能低下,對磺胺類藥過敏者慎用,不與水楊酸類、利尿酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服,伴有腫瘤的高尿酸血癥者,或使用溶解細胞的抗癌藥放射治療患者,均不宜使用本品,因可引起急性腎病,服藥期間定期檢查血和尿PH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸。

促進尿酸分解的藥物

拉布立酶及聚乙二醇重組尿酸酶的副作用及防范措施

▎副作用:

這兩種藥物屬于尿酸酶制劑,其作用機制是將尿酸分解為更溶于水的尿囊素酶,通過促進尿酸分解降低尿酸,主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風,特別是腫瘤溶解綜合征患者或急性尿酸性腎病。拉布立酶具有很高的免疫原性,容易引起超敏反應,其他常見不良反應有發熱,惡心,嘔吐和皮疹,發生率分別為6.8%,1.7%,1.4%和1.4%,腹瀉(0.9%)、頭痛(0.9%)、過敏(0.6%)等,較少見,此外其半衰期短,須反復給藥;聚乙二醇重組尿酸酶在免疫原性和半衰期方面有所改進,但仍然具有一定的免疫原性,也存在半衰期短的缺點。有研究報道,使用尿酸酶存在心血管事件風險。

▎防范措施:

有變應性反應史者應小心慎用。有資料表明,使用本品有可能誘導抗體產生。已有研究顯示,使用免疫抑制劑如他克莫司、嗎替麥考酚酯、環孢素或硫唑嘌呤,可降低抗聚乙醇尿酸酶抗體產生的風險。

目前此類藥物國內均尚未上市,價格較貴,僅做了解。

碳酸氫鈉的副作用及防范措施

▎副作用:

碳酸氫鈉可以堿化尿液,促進尿酸排泄,是降尿酸治療的輔助用藥。碳酸氫鈉含有鈉離子和碳酸氫根,呈堿性,長期大量服用可引起腹脹、噯氣,血鈉升高,加重水鈉潴留及心臟負擔,誘發心力衰竭和堿中毒及血壓增高。

▎防范措施:

服用碳酸氫鈉期間,一方面要注意觀察有無心慌、胸悶、浮腫等心力衰竭征象,尤其是老年人或有心功能不全、高血壓的患者要格外小心,發現問題及時處理。另一方面,還要注意監測尿pH值,使尿pH維持在6.2~6.9,如果尿pH值大于7.0,容易形成草酸鈣結石,需要停用促進尿酸排泄的降尿酸藥。

參考資料:

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本文首發丨醫學界內分泌頻道

本文作者丨醫者仁心仁術

審核 | 主治醫師 徐乃佳

責任編輯丨梁慧楠

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